ARTRITIS PSORIÁSICA

INTRODUCCIÓN

El 20% de los pacientes con psoriasis desarrolla artritis, la que puede ser moderada o severa. En las formas moderadas el diagnóstico se vuelve a veces difícil porque puede confundirse con Artritis Reumatoide.

La Artritis Psoriásica puede iniciarse de forma lenta y con síntomas moderados que se controlan muy bien con antiinflamatorios pasando desapercibido su diagnóstico. En ocasiones sigue un curso progresivo que puede llevar a la incapacidad funcional.

Esta enfermedad se presenta entre los 30 y 50 años y afecta por igual a hombres y mujeres.La psoriasis es una enfermedad en la que la piel presenta manchas escamosas rojas y blancas. La produce el sistema inmunitario del cuerpo que va a toda marcha a atacar a la piel. Algunas personas pueden desarrollar además artritis psoriásica, que se manifiesta con articulaciones dolorosas, rígidas e hinchadas. Al igual que en la psoriasis, los síntomas de la artritis psoriásica estallan y se sosiegan, varían de una persona a otra, e incluso cambian de ubicación en la misma persona con el tiempo. (Véase Figura 1)

Los expertos han establecido cinco formas de aparición, aunque se pueden superponer algunas de ellas en algunos pacientes:
·  Artritis oligoarticular asimétrica, que afecta a unas pocas articulaciones de las extremidades. Es la forma más frecuente.
·       Artritis que afecta principalmente a las interfalángicas distales de las manos.
·       Artritis simétrica similar a otra enfermedad articular llamada artritis reumatoide.
·       Artritis mutilante, que es muy rara aunque destructiva y deformante.
·    Artritis que afecta a la columna y articulaciones de la pelvis o sacroilíacas de forma similar a otra enfermedad reumática llamada espondilitis anquilosante.
En ocasiones, la artritis psoriásica puede afectar a otras partes del cuerpo diferentes de las articulaciones como pueden ser el ojo o el hueso. En este último, las lesiones aparecen principalmente en la inserción de los tendones y de los ligamentos. Es frecuente la inflamación de la inserción del tendón de Aquiles en el hueso calcáneo (talón)

La artritis psoriásica puede dañar cualquier articulación del cuerpo y puede afectar solo una, varias o muchas. Por ejemplo, puede afectar a una o ambas rodillas. Los dedos afectados de manos y pies pueden parecer salchichas, una afectación que se conoce como dactilitis. Las uñas también pueden verse afectadas. La artritis psoriásica en la columna vertebral, llamada espondilitis, provoca rigidez en la espalda o el cuello y dificulta inclinarse. También puede hacer que aparezcan puntos sensibles donde los tendones y ligamentos se unen a los huesos. Esta afección, llamada entesitis, puede ocasionar dolor en el talón, la planta del pie, alrededor de los codos o en otras áreas. La entesitis es uno de los rasgos característicos de la artritis psoriásica. (Véase Figura 2)De acuerdo con el sistema de clasificación de la International League of Associations for Rheumatology, la AP es distinta de otras formas de artritis idiopática juvenil y se define por la coexistencia de AP en ausencia de las características de las otras formas de artritis idiopática juvenil. Un niño con artritis que no tiene psoriasis pero tiene ≥2 características de AP, como dactilitis, poceado ungular, onicólisis o historia familiar de psoriasis (pariente de primer grado), cumple los criterios para el diagnóstico de AP.

Las cargas psicológicas y funcionales de la enfermedad son considerables y de una magnitud similar a las de la espondiloartritis axial y la artritis reumatoidea. Un estudio mostró que la AP se asoció significativamente con mayores tasas de ausentismo laboral y tasas bajas de productividad, y que estos hallazgos se correlacionaron con las mediciones de la actividad de la enfermedad y el rendimiento físico. Las tasas de mortalidad entre los pacientes con AP han caído y son similares a las de la población general, aunque algunos centros informan un aumento por enfermedad cardiovascular.

ETIOPATOGENIA

Diversos estudios evidencian que más del 40% de los pacientes con artritis psoriásica tiene un familiar de primer grado con psoriasis o artritis psoriásica. Además, se ha observado una frecuencia aumentada de psoriasis y artritis psoriásica en gemelos mono y dicigotos. La herencia de la psoriasis y artritis psoriásica es poligénica. Se ha descrito asociación de diversos alelos HLA, tanto de clase I (B13, B17, B27, B38, B39, Cw6) como de clase II (DR7 y DR4) en ambas formas de la enfermedad, cutánea y articular. El antígeno HLA Cw0602 es el principal alelo de predisposición a la psoriasis cutánea y está asociado a un mayor riesgo de artritis psoriásica en sujetos que inician la psoriasis más tempranamente (antes de los 40 años). El antígeno HLA- B27 predispone básicamente al desarrollo de artritis de predominio axial. Algunos genes dentro (MICA-9) o fuera del sistema HLA (CAR15-NOD2 y otros) se han asociado a la artritis psoriásica 

Existen también factores ambientales implicados. Se ha evidenciado la aparición de psoriasis guttata después de infecciones estreptocócicas o el inicio explosivo de psoriasis cutánea o artritis psoriásica en pacientes con infección por el HIV. Se cree que también los traumatismos pueden jugar un papel relevante.

INMUNOPATOLOGÍA

La artritis psoriásica se caracteriza por la presencia de sinovitis crónica y entesitis. Las características inmunohistológicas de la sinovitis psoriásica se asemejan más a las de las espondiloartropatías que a la artritis reumatoide. Para algunos autores, esta sinovitis no sería primaria sino la extensión local de un proceso inflamatorio de vecindad en la entesis. La proliferación vascular (neoangiogénesis) cumple un papel relevante, con presencia de vasos tortuosos en la membrana sinovial y alta expresión de moléculas implicadas en la angiogénesis como el VEGF (factor de crecimiento endotelial). En el infiltrado inflamatorio se observa un predominio de linfocitos T CD4+ con un patrón de producción de citocinas TH1 (IFN-g e IL-2) similar al observado en las placas psoriásicas. Los linfocitos T CD8+ predominarían, sin embargo, en el líquido sinovial y en el infiltrado de las entesis. Es característico de la sinovitis psoriásica, a diferencia de la artritis reumatoide, una mayor infiltración por polimorfonucleares, macrófagos CD163+ y mastocitos (que parecen ser la principal fuente de la citocina proinflamatoria IL-17) y que reflejarían una mayor relevancia de la participación del sistema inmune innato en esta enfermedad. 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Moll y Wright describieron 5 subtipos clínicos de AP que destacan la heterogeneidad de la enfermedad. 

1.  El subtipo oligoarticularafecta a ≤4 articulaciones y normalmente se presenta con una distribución asimétrica. 

2.  El subtipo poliarticularafecta a ≥5 articulaciones; el compromiso puede ser simétrico y se asemeja a la artritis reumatoidea.

3.  El subtipo distal, que afecta las articulaciones interfalángicas distales de las manos, pies o a ambas, suele ocurrir con otros subtipos, y aparece solo en el 5% de los pacientes. La artritis mutilarte, un subtipo de artritis deformante y destructivo que implica una marcada resorción ósea u osteólisis y se caracteriza por el telescopado y plegado de los dedos. 

4.  El subtipo axial o espondiloartritisinvolucra principalmente a la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas. Estos patrones pueden cambiar con el tiempo.

5.  La entesitisse observa en el 30 al 50% de los pacientes y más comúnmente afecta la fascia plantar y el tendón de Aquiles, pero puede causar dolor alrededor en la rótula, la cresta ilíaca, los epicóndilos y las inserciones del supraespinoso. En el 40 al 50% de los pacientes se informa dactilitis, la cual es más prevalente en el tercer y cuarto dedo de los pies, pero también puede comprometer los dedos de la mano. La dactilitispuede ser aguda (inflamación, enrojecimiento cutáneo y dolor) o crónica (inflamación sin inflamación). La dactilitis a menudo se asocia con la enfermedad grave caracterizada por poliartritis, erosión ósea y formación de hueso nuevo.

DIAGNOSTICO

En 2006 se publicaron criterios de clasificación de PA (véase el Cuadro 1 de Criterios de Clasificación de Artritis Psoriásica) que han sido aceptados ampliamente. La sensibilidad y la especificidad de ellos rebasó 90% y son útiles para el diagnóstico temprano. Los criterios se basan en datos de anamnesis, presencia de psoriasis, síntomas característicos de articulaciones periféricas o raquídeas, signos y estudios de imagen. El diagnóstico puede ser muy difícil si la artritis antecede a la psoriasis, no se diagnostica esta última o es poco precisa, o la afectación articular recuerda muy de cerca otra forma de artritis. Se necesita que el profesional sospeche decididamente la presencia de la enfermedad en todo paciente con una artropatía inflamatoria no diagnosticada. La anamnesis debe incluir preguntas respecto a psoriasis en el paciente y parientes; se solicita al enfermo que se desnude para una exploración física y se buscan lesiones psoriasiformes en la piel cabelluda, orejas, ombligo y pliegues glúteos, además de sitios más accesibles. También se exploran con cuidado las uñas de dedos de manos y pies. Pistas útiles son síntomas o signos de esqueleto de la cabeza y el tronco (axiles), dactilitis, entesitis, anquilosis, las características de la afectación articular y los cambios radiográficos peculiares. Las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial abarcan las demás formas de artritis que ocurren de forma simultánea en personas con psoriasis. Las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial de la afectación aislada en DIP son pocas. La osteoartritis (nódulos de Heberden) por lo común no es inflamatoria; la gota afecta más de una articulación DIP y a menudo ataca otros sitios y se acompaña a veces de tofos; la reticulohistiocitosis multicéntrica, entidad muy rara, afecta otras articulaciones y de manera característica presenta pequeños nódulos perlinos en la piel periungueal y la entidad poco común de la osteoartritis inflamatoria, que a semejanza de las demás no muestra los cambios ungueales propios de PsA. La radiografía es útil en todos los casos mencionados y para diferenciar entre espondilitis psoriásica y AS idiopática. Se dice que aparece más frecuentemente en PsA que en otros tipos de artritis, el antecedente de traumatismo de una articulación afectada, lo cual tal vez refleja el fenómeno de Koebner en que pueden surgir en los sitios traumatizados o en la piel, lesiones psoriásicas cutáneas.

DATOS DE LABORATORIO Y SIGNOS RADIOGRÁFICOS

No se cuenta con métodos de laboratorio que permitan el diagnóstico de PA. Por lo regular se advierte incremento en las concentraciones de ESR y CRP. Un pequeño porcentaje de pacientes puede tener títulos mínimos de factor reumatoide o de anticuerpos antinucleares. En promedio, 10% de los pacientes presentan anticuerpos contra CCP (Anti péptido citrulinado cíclico “CCP”, por su sigla en inglés). Puede haber hiperuricemia en presencia de psoriasis extensa. En 50 a 70% de personas con enfermedad del esqueleto de cabeza y tronco se identifica HLA-B27, pero sólo en ≤20% de pacientes que tienen afectación sólo de articulaciones periféricas. 

Las artropatías periféricas y axiles en PA presentan diversas características radiográficas que las diferencian de RA y AS, respectivamente. Las características de PsA periférica incluyen afectación de DIP (DIP, distal interphalangeal joints) que comprende la clásica deformidad “lápiz en recipiente o copa”; erosiones marginales y proliferación ósea adyacente (“patilla”); anquilosis de articulaciones pequeñas, osteólisis de huesos de falange y metacarpo y deformidad en telescopio de dedos, así como periostitis y hueso nuevo proliferativo en sitios de entesitis. Entre las características de PA de tipo axil está la sacroilitis asimétrica. En comparación con AS idiopática, la PA axil manifiesta un grado menor de artritis de articulaciones zigapofisarias; los sindesmofitos en forma de “coma” voluminosos y no marginales tienden a ser menores y con menor simetría y delicados que los sindesmofitos marginales de AS; hay hiperperiostosis “esponjosa” en la porción anterior de los cuerpos vertebrales; afectación grave de la columna cervical con tendencia a la subluxación atlantoaxoidea e indemnidad relativa de la columna toracolumbar y osificación paravertebral. Por medio de ecografía y MRI se puede demostrar fácilmente la presencia de entesitis y derrames en la vaina tendinosa, difíciles de identificar en la exploración física. En un estudio reciente hecho con MRI de 68 pacientes de PA se identificó sacroilitis en 35%, sin relación alguna con B27, pero vinculada con restricción del movimiento raquídeo.(Véase Figura 3 Características radiográficas de la AP)

TRATAMIENTO

En circunstancias óptimas el tratamiento coordinado se orienta a la piel y a las articulaciones en PsA. El uso de fármacos contra TNF-α ha revolucionado el tratamiento de PsA. En grandes estudios comparativos con asignación al azar de etanercept, infliximab, adalimumab y golimumab, se ha observado resolución rápida e impresionante de la artritis y las lesiones cutáneas. Muchos de los pacientes que reaccionaron tenían la enfermedad de vieja fecha resistente a tratamientos previos, así como afectación extensa de la piel. La respuesta clínica fue más impresionante que en el caso de RA y se demostró radiográficamente retraso en la evolución de la enfermedad. No hay certeza en cuanto al posible efecto aditivo del metotrexato con productos anti-TNF-α en PsA. Como se destacó, de forma paradójica se ha señalado que la administración de productos anti-TNF exacerba la psoriasis o permite la aparición de novo de la enfermedad, típicamente en la variedad pustulosa palmoplantar. Sin embargo, en algunos casos se puede continuar el tratamiento. 

Este trabajo es dirigido principalmente al manejo de la AP con el uso de anticuerpos monoclonales y hemos encontrado artículos que evidencian su funcionalidad y buenos resultados. En los últimos 10 años se han comercializado varios fármacos biológicos para el tratamiento de la artritis reumatoide y la psoriasis. Con frecuencia estos tratamientos producen efectos adversos que pueden ser graves, como infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares y neoplasias. Además, tienen un precio elevado y generan mucho gasto. Durante el 2009 se aprobaron dos nuevos anticuerpos monoclonales: tocilizumab para la artritis reumatoide y ustekinumab para la psoriasis. Además, hay dos inhibidores del factor de necrosis tumoral α (TNF α) autorizados pendientes de comercialización (certolizumab y golimumab) (véase el Cuadro 2).

El ustekinumab, un anticuerpo monoclonal contra la subunidad compartida IL-23/IL-12p40 es un fármaco eficaz contra la psoriasis y es promisorio en PsA en investigaciones clínicas. Otros fármacos nuevos que han demostrado eficacia contra la psoriasis y PsA incluyen aquellos contra la vía de IL-17 como secukinumab y brodalumab y apremilast, un inhibidor oral de la fosfodiesterasa-4. Son muy escasos aunque promisorios los datos sobre el inhibidor oral de Jak, tofacitinib. El ustekinumab (Stelara®) se administra por vía subcutánea a una dosis inicial de 45 mg (o 90 mg para pacientes de más de 100 kg), seguida de otra dosis al cabo de cuatro semanas y después cada 12 semanas.En 2004 se autorizó el efalizumab (Raptiva®), un anticuerpo monoclonal inhibidor de la acción de los linfocitos que fue retirado del mercado cinco años después porque se describieron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva. La semivida de eliminación del ustekinumab es larga, de unas tres semanas, y sus efectos pue- den durar meses. Las concentraciones máximas se alcanzan hacia las 28 semanas de tratamiento. Si en este momento no hay respuesta clínica, hay que suspender su administración.

Como hemos mencionado en la artritis psoriásica (APs), los bloqueantes del factor de necrosis tumoral alfa (anti-TNF) son la opción más adecuada ante la falla a drogas modificadoras. La eficacia y la seguridad de los anti-TNF están ampliamente fundamentadas en la literatura; sin embargo, en algunos casos, pueden presentarse eventos adversos o no se logra la eficacia deseada. Las alternativas terapéuticas en dichos pacientes son acotadas, la inhibición de la interleuquina 6 (IL-6) podría ser una opción. En una revista realizada por el servicio de Reumatología de la Universidad de Buenos Aires presentaron dos casos clínicos de pacientes con APs resistentes a anti-TNF que recibieron tocilizumab, en los cuales se observó diferencias importantes en el perfil de eficacia de esta droga. El tocilizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, con actividad contra el receptor de IL-6, se encuentra indicado en pacientes con artritis reumatoidea (AR) y otras enfermedades inflamatorias con excelente eficacia y un aceptable perfil de seguridad. Altos niveles de IL-6 han sido detectados en lesiones de la piel psoriásica y en los tejidos sinoviales de pacientes con APs. Dicha citoquina fue identificada inicialmente como un factor en la diferenciación de células B6, pero en la actualidad se conoce que puede influir también en el desarrollo de células T, incluyendo la diferenciación a Th17, que están implicados en enfermedades autoinmunes, como la AP.  La dosis de administración es de 8 mg/kg en infusión intravenosa (i.v.) durante 1 h, cada 4 semanas.Los efectos adversos más frecuentes son infecciones (de vías respiratorias altas, neumonía, celulitis, herpes simple o zóster), patología digestiva (estomatitis, gastritis, hemorragia digestiva, diverticulitis) y patología cutánea. También puede producir hipertensión, leucopenia, neutropenia, hipercolesterolemia y aumento de las transaminasas. Los efectos adversos que han obligado a retirar el tratamiento con mayor frecuencia han sido las alteraciones hepáticas y las infecciones.

En la revista del Servicio de Reumatología del Hospital Clínico Universitario Salamanca, Salamanca, España se publicó lo que son “Las dianas terapéuticasen la artritis psoriásica” y éstas incluyen las dianas más investigadas que son las siguientes:

•       Bloqueo de la coestimulación del linfocito T
•        Bloqueo de las citocinas proinflamatoria
•        Intervención sobre la señalización intracelular
•        Terapias de depleción del linfocito B
•        Sobre mediadores óseos, metaloproteasas, promotores de la vascularización y otras moléculas

Bloqueo de la coestimulación del linfocito T

La proliferación y diferenciación de los linfocitos T precisan 2 señales proporcionadas por moléculas que están en la superficie las células presentadoras de antígeno (CPA). La primera es el reconocimiento por parte del receptor de la célula T del antígeno presentado por la CPA. La segunda señal, llamada coestimuladora, se produce por la unión de moléculas presentes en la CPA y sus ligandos en el linfocitoT.

La vía coestimuladora mejor conocida en la activación de los linfocitos T implica la unión de CD28 a las moléculas CD80 y CD86 de la CPA.

Otros miembros de las familias CD28 son el coestimulador inducible (ICOS), proteína de muerte programada (PD-1) y CTLA-4. Las 2 últimas participan en la regulación de la respuesta autoinmune transmitiendo señales inhibitorias a los linfocitos T. CTLA-4 tiene una estructura similar a CD28 y es receptor de CD80 y CD86 por lo que inhibe la respuesta del linfocito T al competir con CD28 en la unión a CD80/CD86. Abatacept es una proteína de fusión formada por el dominio extracelular de CTLA-4Ig y la porción Fc de la IgG humana que se une al receptor CD80/CD86 bloqueando la segunda señal mediada por CD28. Recientemente se ha confirmado su eficacia en un ensayo clínico dirigido a pacientes con Aps activa. Otro anticuerpo humanizado anti-CD80 (galiximab) está en fase de estudio en pacientes con psoriasis con esperanzadores resultados preliminares.

Aunque la familia mejor estudiada de los receptores coestimuladores de los linfocitos T es CD28, no es la única proteína que contribuye a la activación de los linfocitos T. El CD2, una glucoproteína que aparece en más de 90% de los linfocitos maduros. El principal ligando de CD2 es una molécula denominada antígeno asociado a la función leucocitaria 3 (LFA3). Alefacept es una proteína de fusión humana que inhibe la activación de los linfocitos T mediante el bloqueo de la coestimulación provocada por la unión CD2-LFA3. Con estos antecedentes se realizó un ensayo clínico con la inclusión de pacientes con Aps activa (más de tres articulaciones activas y dolorosas). 

Por último, otra de las estrategias es el bloqueo de la adhesión de las CPA con el linfocito T. Efalizumabes un anticuerpo monoclonal IgG humanizado que impide la unión del antígeno asociado a la función leucocitaria 1 (LFA1) y la molécula de adhesión intracelular (ICAM-1) de la CPA. Efalizumab es eficaz en el tratamiento de psoriasis moderada-grave aunque no ha resultado útil en el tratamiento de la Aps.

Otras estrategias que actúan sobre el linfocito T

Las moléculas CD3 asocian el reconocimiento del antígeno por el receptor del linfocito T con los acontecimientos bioquímicos que producen su activación. Su papel es vital debido a que tiene la actividad fosforilasa de la que carece el receptor del linfocito T.

Se ha procesado un anticuerpo monoclonal antiCD3 que se utilizó en 7 pacientes con Aps activa. Seis tuvieron una disminución al mes de al menos el 75% de las articulaciones inflamadas. Dos de estos pacientes mantuvieron esta mejoría a los 90 días. No se describieron efectos adversos⁹. Actualmente hay un ensayo clínico en marcha en paciente con psoriasis.

La interacción de CD40 con su ligando en la CPA potencia la activación del linfocito T, mejorando la expresión del CD80/86 e incrementando la secreción de IL-12. Aunque se ha descrito un incremento en la expresión de CD40L en pacientes con Aps^,el ensayo clínico con anti-CD40 se cerró por un pobre reclutamiento.

Bloqueo de las citocinas proinflamatorias

La respuesta de los linfocitos T colaboradores es diferente según el antígeno y la CPA con la que interaccionan. Cada una de las respuestas se debe a un subtipo de célula Th que produce un conjunto definido de citocinas. Las respuestas más conocidas son la Th1 y la Th2 a las que se ha unido recientemente la Th17 caracterizada por la producción de II-17. Las células Th-17 son potentes inductoras de la inflamación en varias enfermedades autoinmunes, entre ellas las espondiloartropatías. En pacientes con Aps se ha descubierto un mayor número de células Th17 circulantes que en pacientes con psoriasis. Las células Th-17 expresan un único factor de transcripción (RORyc) que regula la expresión génica de IL-17 y del receptor de la IL-23 (IL-23R). La IL-23 influye en las respuestas autoinflamatorias favoreciendo la diferenciación y el mantenimiento de los linfocitos Th-17. Por otro lado, se ha demostrado un incremento de la expresión de la IL-12 en las placas de psoriasis y en la sinovial de pacientes con Aps, lo que indica la participación de los linfocitos Th-1 en la patogenia de la enfermedad. Por ello, una interesante diana terapéutica es el bloqueo de las inteleucinas 12 y 23. Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que se une a la fracción P40 de las IL-23 e IL-12. En un reciente estudio, utilizando dosis de 90mg/semanales, Ustekinumab tuvo una eficacia medida en respuesta ACR20, 50 y 70 superior al grupo placebo. El fármaco fue bien tolerado. Briakimumab, otro anticuerpo monoclonal que bloquea la fracción p40, se está investigando en pacientes con psoriasis. Apilimod que actúa sobre la fracción p19 de la IL-23 se está probando en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

La IL-17 es un importante mediador de la inflamación actuando sobre los macrófagos, células endoteliales, fibroblastos, condrocitos y osteoclastos. Por ello, el bloqueo de esta interleucina puede ser una importante diana terapéutica. Sekukinumab, un anticuerpo monoclonal anti- IL-17, se ha utilizado en pacientes con espondilitis. En un ensayo clínico aleatorizado se obtuvo una mejor respuesta ASAS20 en el grupo tratado con el fármaco. Actualmente están en marcha dos ensayos clínicos en pacientes con Aps activa.

Otras citocinas

En la sinovial de los pacientes con Aps se ha comprobado una mayor expresión de IL-1, IL-6, IL-12 e IL-15 cuyo bloqueo puede ser utilizado en la terapéutica.

El antagonista del receptor de la IL-1 (anakinra) se ha usado en pacientes con Aps. En un estudio con 20 pacientes y enfermedad activa (3 articulaciones tumefactas y dolorosas junto con al menos una de la siguientes: VSG>25, PCR>15mg/dl o una rigidez matutina por encima de 45 minutos), 5 tuvieron una respuesta EULAR moderada en la cuarta semana; en la semana 24 solo cuatro mantuvieron esta respuesta. Debido a las características del estudio y a los pobres resultados, no parece que Anakinra pueda ser una opción terapéutica para los pacientes con aps activa.

La IL-6 tiene varias acciones. En la inmunidad innata estimula la síntesis de proteínas de fase aguda por los hepatocitos. En la inmunidad adaptativa estimula la proliferación de los linfocitos B. Hay muy pocas reseñas bibliográficas, anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor de la IL-6, del uso de Tocilizumab en pacientes con Aps.

La IL-15 es una citoquina de estructura parecida a la IL-2 cuya función principal es estimular la proliferación de las células natural killer. El análisis de las biopsias pre y postratamiento con metotrexate reveló una disminución de los niveles de IL-15 coincidiendo con la disminución de la actividad de la enfermedad. Un estudio piloto con anti-IL15ha mostrado una pobre eficacia en un grupo de pacientes con Aps.

A diferencia de las IL analizadas previamente, IL-10 tiene capacidad de inhibir muchas de las funciones de los macrófagos activados mediante la inhibición de la síntesis de IL-12 lo que provoca una disminución del IFN-gamma con una menor respuesta Th-1. La IL-10 se ha utilizado en el tratamiento de pacientes con psoriasis con buenos resultados.

Intervención sobre la señalización intracelular

Sobre la traducción de las señales del complejo formado por el receptor del linfocito T. La unión de los receptores del linfocito T a los complejos de las CPA pone en marcha vías de transmisión de señales intracelulares, que dan lugar a la producción de factores de trascripción que activan diversos genes en los linfocitos T. La transmisión de señales intracelulares se puede dividir en fenómenos de membrana, vías de transmisión de señales citoplasmáticas y trascripción nuclear de genes.

Los fenómenos de membrana incluyen el reclutamiento y la activación de las tirocina-cinasas de la familia Scr, la fosforilación de los constituyentes del complejo de los receptores del linfocito T y el reclutamiento de tirocinas-quinasas (especialmente ZAP-70 y Syk). Las vías de transmisión de señales citoplasmáticas llevan a la activación de enzimas efectoras como la cinasa regulada por señal extracelular (ERK), la cinasa N-terminal c-Jun (JNK), la proteíncinasa (PKC) y la calcineurina. Estas enzimas contribuyen a la activación de factores de transcripción como NFAT, AP-1 y NF-kB que actúan potenciando la expresión génica en los linfocitos T estimulados por el antígeno.

Actualmente, las vías terapéuticas más desarrolladas son la inhibición de las tirosina-cinasa (Syk/ZAP-70). Fostamatinib, un inhibidor de Syk, ha mostrado resultados dispares en pacientes con AR. Con una dosis de 300mg al día obtuvo una respuesta superior a placebo en la duodécima semana (ACR20 65% versus 38%, ACR50 49% versus 19%; P<0,01)¹⁹. Sin embargo, un estudio reciente con dosis de 200mg al día tuvo una respuesta ACR20 del 38% similar a la obtenida por el placebo.

Otra de las vías más estudiadas es la transmisión de las señales por la vía de la proteincinasa activada por mitógenos (MAP-cinasas). El prototipo de estas enzimas es la ERK. Una vez activada y translocada al núcleo conduce a la fosforilación de la proteína Elk responsable de la transcripción de Fos, un componente del factor de la transcripción de la proteína de activación-1 (AP-1). Actualmente hay estudios en fase I con un inhibidor de ERK en pacientes con AR.

La calcineurina activada por los complejos calmodulina-calcio, producto final de la activación de las ZAP-70, también ha resultado ser una diana terapéutica en otros procesos inflamatorios. Tacrolimus, un inhibidor de la calcineurina, ha demostrado ser eficaz en pacientes con AR.

Por último, la coestimulación provocada por el CD28 coopera con las señales iniciadas por el receptor del linfocito T potenciando la activación de los factores de trascripción. La agregación de CD28 a CD80 activa la fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) que a su vez activa a la serinatreonina proteíncinasa (Akt) que fosforila a la molécula mTOR con capacidad para inhibir, a su vez, diversas proteínas proapostósicas. Estas señales se están investigando debido a su importancia en la proliferación de linfocitos, la producción de citocinas y la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Se está estudiando las implicaciones terapéuticas de la molécula AS605240 debido a que interfiere la activación de PI3K.

Sobre la transducción de las señales de las citocinas

Los receptores de las citocinas que activan las vías de transducción de señales son unas enzimas denominadas cinasas Janus (JAK) y unos factores de transcripción denominados transductores de señales y activadores de transcripción (STAT). La vía JAK-STAT participa en las respuestas a muchas citocinas. Hay 4 cinasas Janus conocidas (JAK 1-3 y TYK2) y 7 proteínas STAT.

Las enzimas JAK inactivas están unidas de forma no covalente a los dominios citoplasmáticos de los receptores de las citocinas. Cuando 2 moléculas receptoras se aproximan entre sí mediante la unión de la molécula de citocina, las cinasas JAK asociadas a los receptores se activan mediante transfosforilación y fosforilan tirosinas de las porciones citoplasmáticas de los receptores agrupados. Después las proteínas STAT son fosforiladas por las cinasas JAK asociadas a receptor. Los dímeros de STAT migran hacia el núcleo donde se unen a las secuencias de ADN de las regiones promotoras de los genes que responden a las citocinas y activan la trascripción génica.

CP-690,550, un inhibidor de JAK1, 3, mejoró el dolor y las escalas HAQ y SF-36 en pacientes con AR. Otro estudio mostró una respuesta ACR 20 superior al 70% en las diferentes posologías. Los efectos secundarios más frecuentes fueron, cefalea, nauseas y elevación de las LDL-colesterol. Ruloxitinib, un inhibidor de las JAK1,3, se está investigando en el tratamiento de psoriasis.

Por otro lado, las fosfodiesterasas son unas enzimas que hidrolizan la adenosina monofosfato cíclica a adenosina monofosfato. La inhibición de las fosfodiesterasas provoca un aumento del cAMP que se relaciona con una disminución de la producción de TNFalfa y otras interleucinas. Apremilast, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo iv, se ha utilizado en un grupo de pacientes con Aps obteniendo una respuesta ACR20 a la duodécima semana de un 43,5%. Un estudio posterior en pacientes con Aps activa (más de tres articulaciones dolorosas y tumefactas) mostró una mejoría significativa respecto al grupo placebo en la escala visual analógica y en el cuestionario SF-36.

Terapias de depleción del linfocito B

En pacientes con Aps se ha encontrado un aumento de linfocitos B cuyo significado en la patogénesis de la enfermedad permanece incierto. Actualmente la utilización de las terapias de depleción del linfocito B no ocupa un lugar privilegiado en el tratamiento de la Aps aunque se han descrito algún caso aislado de eficacia.

Bloqueo del CD20

El anticuerpo monoclonal quimérico humano/murino, rituximab, se une al antígeno de membrana CD20 localizado en los linfocitos B y pre-B provocando su lisis por citotoxicidad complejo-dependiente y anticuerpo-dependiente. El fármaco, de eficacia sumamente comprobada en pacientes con AR, solo muestra una referencia de uso eficaz en Aps. Actualmente está en marcha un ensayo clínico dirigido a tratar pacientes con Aps activa.

Bloqueo del CD22

Es un receptor inhibidor de los linfocitos B del que, por el momento, se desconoce su ligando natural. Sin embargo, los ratones nulos para CD22 muestran un gran aumento de la proliferación de los linfocitos B. Epratuzumab, un anticuerpo antiCD22, provoca una disminución de la proliferación de los linfocitos B. Actualmente no hay datos publicados de su empleo para el tratamiento de pacientes con AR.

Bloqueo del estimulador linfocítico B (BLyS)

BLyS es una citocina producida por monocitos y macrófagos que interacciona con los receptores antígeno de maduración de célula B (BMCA), activador transmembrana (TACI) y BR3 de los linfocitos B. Estimula la producción de Bcl-2 (factor antiapoptósico) e incrementa los niveles de NFkB. Belimumabes un anticuerpo humanizado anti-BLYS que inhibe estas funciones. Eficaz en pacientes con lupus, el ensayo clínico con AR fue suspendido por efectos adversos.

Sobre la remodelación del hueso

En el remodelado óseo se han implicado diversas moléculas que intervienen en el proceso de resorción y formación. El ligando de RANK (RANKL), perteneciente a la superfamilia de ligandos del TNF, es una proteína transmembrana expresada en los linfocitos T activados y en los osteoblastos. Es el factor clave en el proceso de diferenciación de los precursores de los osteoclastos. Los efectos de RANKL están mediados por RANK, un receptor de membrana expresado en las células precursoras de los osteoclastos y en los linfocitos B y T. Denosumab es un anticuerpo monoclonal que presenta alta afinidad por RANKL y por tanto bloquea la osteoclastogénesis. Se ha descrito la presencia de osteoclastos que expresan RANK en la interfaz entre el pannus y el hueso de los pacientes con AR. Por ello, se ha realizado varios estudios con el objetivo de evaluar la prevención del daño estructural con Denosumab. Aunque se ha descrito un incremento en la expresión de RANKL en la sangre y en la sinovial de pacientes con APs, en la actualidad no hay reportes que evalúen la eficacia del Denosumab en la progresión del daño radiográfico en los pacientes con Aps.

En los últimos años, se ha demostrado la importancia de las proteínas Wnt en el desarrollo de la diferenciación de los osteoblastos a partir de las células mesenquimales. La activación de la vía Wnt comienza con la unión de las proteínas Wnt a los receptores de membrana (LRP5). La inhibición de esta unión viene regulada por la esclerostina y por la familia de las proteínas Dickkopf (DKK1-3). Estudios en pacientes con AR han sugerido la importancia de la DKK1 en el daño estructural, por lo que su inhibición podría ser una alternativa terapéutica en la Aps, más si cabe cuando se ha descubierto un aumento significativo en estos pacientes en relación con pacientes con psoriasis.

Criterios de clasificación de la artritis psoriásica (CASPAR)*
Criterio	Explicación	Puntos
► Evidencia de psoriasis    Psoriasis actual   Historia de psoriasis  Historia familiar de psoriasis	Enfermedad psoriásica actual de la piel o del cuero cabelludo según lo juzga un dermatólogo o reumatólogo. Historia de psoriasis según el paciente o el médico de cabecera, dermatólogo o reumatólogo. Historia de psoriasis en un paciente de primer o segundo grado, según el paciente.	2 1 1
► Distrofia psoriásica ungular	Distrofia típica de uña psoriásica (por ej., onicólisis, poceado o hiperqueratosis) según observación durante el examen físico actual.	1
► Test (-) de factor reumatoideo	Basado en el rango de referencia en el laboratorio local; cualquier método de prueba excepto látex con preferencia por ELISA o nefelometría.	1
► Dactilitis   Dactilitis actual  Historia de dactilitis	Inflamación de un dígito entero según la observación en el examen físico actual Según el dermatólogo	1 1
► Signos radiográficos de formación ósea nueva yuxtaarticular	Osificación mal definida cerca de los márgenes articulares (excluyendo la formación de osteofitos) en radiografías simples de mano o pie	1
*Se considera que la AP está presente en pacientes con enfermedad musculoesquelética inflamatoria (implica la articulación, la columna vertebral o la entesis) cuya calificación en los 5 criterios enumerados en la tabla suma al menos 3 puntos. El criterio "evidencia de psoriasis" puede explicar 1 o 2 puntos. Los criterios tienen una especificidad del 98,7% y una sensibilidad del 91,4%. ELISA: análisis inmunoenzimático

Cuadro 1. Criterios de clasificación de la artritis psoriasica. (CASPAR). Psoriatic Arthritis. N Engl J Med 2017;376:957-70.

Otras dianas terapéuticas

Pioglizatona es un fármaco utilizado para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo II. Una de sus acciones es actuar como ligando del receptor de peroxisoma proliferador activado (PPAR-gamma) que juega un papel importante en la diferenciación del adipocito. En modelos animales se ha descrito que PPAR-gamma participa en el control de la angiogénesis y de la inflamación. Con estos antecedentes se ha publicado algún artículo del tratamiento con Pioglizatona en pacientes con Aps activa. Bongartz et al. trataron 10 pacientes observando después de la décima semana una respuesta ACR20 en la mitad de ellos. La media del número de articulaciones dolorosas decreció de 12 a 4, el número de articulaciones inflamadas disminuyó de 5 a 2 (p<0,05). Tres pacientes abandonaron el estudio por falta de eficacia o efectos secundarios.

El conocimiento de los mecanismos inmunológicos relacionados con la patogenia de la artritis ha tenido sus frutos en el conocimiento del papel clave que juegan diversas citocinas y otras moléculas en la respuesta inflamatoria. El desarrollo biotecnológico ha permitido conseguir fármacos que tienen como diana esas moléculas con unos resultados brillantes en la AR. Hay menos experiencia con estas terapias biológicas en la APs. Pero hay un futuro esperanzador para estos últimos dadas las numerosas dianas terapéuticas que se están explorando en este momento.

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